Явление наследственности базируется на воспроизведении молекулярных структур хромосом, в конечном итоге на воспроизведении генных структур. Вполне понятно, что если «матрица», т. е. структура хромосомы или гена, по каким-либо причинам оказывается измененной, то и вся последующая цепь воспроизводящихся структур окажется новой. Всякое изменение такого рода является мутацией, т. е. новым приобретенным генотипическим свойством, которое будет сохраняться столь долго, пока новая мутация его не изменит. Вполне понятно, что генетические изменения могут касаться химии отдельных генов, и в этом случае мы будем иметь дело с генными мутациями. В случае изменения структуры или числа хромосом мы встречаемся с мутациями хромосом. У человека, так же как у всех животных и растений, возникают как генные, так и хромосомные мутации.
Мутации всех типов с известной правильностью возникают в природе под влиянием естественных факторов. У человека также широко представлены такие естественные мутации.
Вместе с тем установление факта мутаций у человека встречает заметные трудности. Здесь нет возможности применять точные и совершенные методы количественного учета новых мутаций, которые глубоко разработаны в генетике дрозофилы, нейроспоры, кукурузы, бактерий, вирусов и других организмов.
Однако анализ появления наследственных заболеваний и других изменений в организме позволил получить очень важные данные о естественном мутационном процессе у человека.
Особенно четко можно регистрировать появление доминантных мутаций. Так, например, среди пяти детей от вполне здоровых родителей одна дочь проявила доминантное заболевание в виде тяжелой пузырчатки стопы (пемфигус на ногах). В дальнейшем это новое, приобретенное одним ребенком изменение стало четко наследоваться как доминантная мутация с полным проявлением.
Другим примером может послужить появление среди четырех детей от вполне здоровых родителей одного мальчика-карлика хондродистрофического типа. Затем это изменение проявляется в последующих поколениях как типичная доминантная мутация (рис. 144). Обратимся к гемофилии — рецессивной мутации, сцепленной с Х-хромосомой у человека. Расчет показывает, что в популяции в данном поколении 1/3 аллелей гемофилии находится в Х-хромосомах мужчин, а 2/3 аллелей в Х-хромосомах женщин, что следует из количественного соотношения числа Х-хромосом у мужчины и у женщины. Однако аллели, вызывающие болезнь у мужчин, подвергаются отбору, так как мальчики умирают, как правило не достигнув половой зрелости, а у женщин те же аллели скрываются в гетерозиготном состоянии. Это показывает, что за каждое поколение из популяции должна выбрасываться Уз из общего количества аллелей гемофилии. Однако общее количество генов не изменяется, оно устойчиво сохраняется из поколения в поколение. Откуда же
происходит столь заметное пополнение общей суммы мутантных аллелей гемофилии в популяциях человека? Ответ ясен: это пополнение происходит за счет новых мутаций в этом локусе. Зная число аллелей гемофилии в популяции, мы можем подсчитать темп естественных мутаций в этом локусе. Исходя из этих принципов, Холден подсчитал, что частота мутаций гемофилии за поколение равна от 1х10-5 до 5х10-5. Среди каждых 100 тысяч гамет возникает от одной до пяти мутаций гемофилии.
Количественный анализ темпа мутаций был дан на примере доминантной мутации хондродистрофии. В Копенгагене, в родильном доме, было установлено, что среди 94 075 родившихся детей десять были хондродистрофическими карликами. Двое из них произошли от родителей, имевших ту же доминантную мутацию; 8 детей родились от совершенно здоровых родителей. Таким образом, на 94 075 рождений появляется 8 доминантных мутаций, т. е. с частотой 1 на 12 000 рождений. Поскольку каждый человек содержит по два аллеля любого ло-куса, то в пересчете на ген мы имеем появление одной мутации на каждые 24 000 локусов. Частота мутаций в этом случае равна 4х10-5. J
Другим хорошим примером служит анализ появления мутаций ретинобластомы. В Мичигане среди 1 054 985 рождений от совершенно здоровых родителей было зарегистрировано появление 49 детей с ретинобластомой. Это показывает, что частота возникновения этих мутаций составляет 2,3х10-5.
Темп естественного появления мутаций у человека определен для целого ряда врожденных заболеваний. На таблице 17 приведены цифры, характеризующие частоту естественного мутирования по ряду локусов.
При анализе данных по молекулярной генетике бактерий, вирусов, нейроспоры, животных и высших растений мы показали, что мутации, изменяющие молекулярную структуру отдельных локусов хромосом (генные мутации), могут серьезно нарушить биохимию и физиологию клетки организма. Синтез ферментов, белков, витаминов и других жизненно важных веществ программируется хромосомными генами. Имеем ли мы и в случае биологических свойств человека ту же картину программирования клеточной и организменной структуры со стороны сложной дискретной системы молекул ДНК, локализованной в хромосомах? Обширнейшие данные по генетике человека не оставляют сомнений, что человек как биологический объект и в этом отношении не нарушает единства жизни и проявлений ее основных биологических свойств.
В настоящее время известно около 1000 болезней человека причиной которых служат молекулярные нарушения наследственной структуры.
Среди этих болезней мы встречаем появление скелетных и соединительнотканых дефектов, дефектов мышечной системы сердечно-сосудистой системы, системы кровообращения пищеварительной системы, центральной нервной системы, органов чувств, физиологических и биохимических процессов и т. д. В основе появления этих болезней лежит нарушение одного из звеньев того или иного процесса биосинтеза, вызванное нарушением программирования в результате того, что нормальный ген претерпевает мутационное изменение.
Известно несколько главных типов мутационных нарушений биосинтезов у человека. Остановимся на примере, когда мутационные аллели нарушают процессы появления определенных ферментов, нужных для нормального метаболизма аминокислоты фенилаланина. Около 30 лет назад у больных, страдающих определенной формой умственной отсталости, было обнаружено в моче резкое увеличение количества фенилпировиноградной кислоты. Болезнь получила название фенилкетонурии Анализ родословных таких больных показал строго наследственный
характер этого заболевания, причиной появления которого служило действие мутантного рецессивного гена. Нормальное окисление аминокислоты фенилаланин в аминокислоту тирозин связано с влиянием фермента, появление которого в клетке программируется действием определенного нормального аллеля, локализованного в одной из хромосом человека. При наличии в гомозиготном состоянии мутационного рецессивного аллеля этого гена, потерявшего способность программировать синтез фермента в клетке, окисления фенилаланина в тирозин не происходит.
При блокировании этой нормальной цепи реакций начинается окисление фенилаланина в фенилпировиноградную кислоту, выделяемую с мочой.
Заболевание фенилкетонурией — это только один пример из наследственных дефектов в обмене фенилаланина и тирозина. Появление мутаций блокирует и другие этапы нормальных биосинтезов у человека, основанных на обмене этих аминокислот. В результате появляются такие наследственные болезни, как тирозиноз, появляются альбиносы и др.
Во многих случаях потеря способности к синтезу определенного фермента под влиянием рецессивной мутации ведет к нарушению образования гормона, необходимого для нормального развития человека. Так, например, обнаружена наследственная блокада превращения йодистого натрия в иод, а также превращения иодтирозинов в активный гормон. Недостаток свободного иода ведет к нарушению функции щитовидной железы, появлению зоба и кретинизму. Таковы же в принципе наследственные дефекты гормональной деятельности гипофиза, надпочечников и других органов внутренней секреции человека. Выше, в разделе о механизме биосинтеза белка, мы разобрали молекулярные основы серповидноклеточной анемии у человека. В этом случае мутации нормального аллеля ведут к изменению в молекулярной структуре белка, в результате чего кристаллизация мутагенного гемоглобина приводит к серповидной форме эритроцитов крови. Мутация имеет рецессивный характер, ибо болезнь в виде острой анемии проявляется только у гомозигот по мутации. Однако мутационный аллель проявляет свое действие и у гетерозиготных форм. Люди, имеющие этот аллель в гетерозиготном состоянии, частично проявляют серповидноклеточность, но у них транспорт кислорода не нарушен и, кроме того, они имеют повышенную устойчивость к малярии, что и ведет к широкому распространению этого аллеля в Средиземноморском и в некоторых других районах. Сравнительный анализ нормального гемоглобина и гемоглобина серповидноклеточного методом хроматографии и электрофореза показывает, что различие между ними сводится лишь к замене одной из 300 аминокислот (остаток глутаминовой кислоты) в нормальном гемоглобине на аминокислоту валин. У людей, гомозиготных по аллелю серповидноклеточности и обладающих гемоглобином, в котором заменена одна аминокислота, происходит быстрый распад серповидных эритроцитов. В результате идет усиленное кроветворение, увеличивается селезенка, возникают тромбозы и другие патологии. Все это вызывает у гомозиготных носителей мутации серповидноклеточности чрезвычайно тяжелую, почти всегда смертельную анемию.
Нарушение синтеза белков лежит в основе многих наследственных дефектов свертывания крови. Известно, что при свертывании крови важное значение имеет фибриноген — белок с молекулярным весом около 330 000. При свертывании крови под действием тромбина от молекулы фибриногена отщепляется отрицательно заряженный пептид, что понижает заряд молекулы. Это приводит к быстрой полимеризации молекул фибриногена в полимерную форму с молекулярным весом около 5 000000, которая и составляет основу сгустка крови. Наследственная кровоточивость возникает двумя путями. Во-первых, вследствие появления рецессивной мутации нормального аллеля, программирующего нормальный синтез фибриногена. Потеря фибриногена ведет к тяжелым формам кровоточивости. Во-вторых, активный фермент тромбин, определяющий появление высокомолекулярного фибриногена, образуется в результате длинной цепи реакций, в определении которых участвует большое число белков. Наследственная дефектность любого из этих белков вызывает нарушение в процессах свертывания крови. В результате большое количество мутаций, как сцепленных с полом, так и аутосомных, является причиной наследственных заболеваний кровоточивости. Часть этих мутаций локализована в половой хромосоме человека и потому наследуется по принципам сцепления с полом.
—Источник—
Дубинин, Н.П. Горизонты генетики/ Н.П. Дубинин. – М.: Просвещение, 1970.- 560 с.
Предыдущая глава ::: К содержанию ::: Следующая глава
