Мутации у диких видов в большинстве случаев нарушают приспособительное развитие особей, и потому большинство мутаций подвергается действию отбора. Дарвин обосновал действие
естественного отбора на базе широкой наследственной изменчивости организмов. Он показал, что родителями для каждого следующего поколения вида служат не все особи без исключения, а только часть их, состоящая из наиболее приспособленных индивидов. Естественный отбор является формирующим фактором в происхождении видов. Он опирается на мутации, формируя из их комплексов новые интегрированные генные системы, обеспечивающие приспособленность к внешней среде. Сам отбор определяется действием среды, что в конечном итоге создает неразрывную взаимозависимость наследственности, изменчивости, отбора и среды.
Человек, выйдя из недр царства животных, оказался способным подняться выше условий той среды, которая обусловливает естественную эволюцию видов в природе. Социальные закономерности определяют взаимоотношения людей и обеспечивают прогресс человеческого общества. Естественный отбор как категория, ведущая эволюцию, потеряла свое значение для человека. Человек благодаря социальным преобразованиям, могущественному развитию медицины, а в будущем и генетики человека сам начинает сознательно относиться к своей биологической природе. Однако следует ли из этого, что у человека вообще не действует отбор отрицательных мутаций в порядке осуществления чисто биологических сторон существования его популяций? Конечно, нет. Естественный отбор вредных мутаций широко представлен в популяциях человека. Мы уже привели раньше немало примеров отрицательных мутаций, вызывающих уродства, гибель в раннем возрасте, гибель по половозрелости и т. д. Человеческие популяции отягощены врожденными наследственными заболеваниями. В каждом поколении около 4% детей рождаются пораженными отрицательной наследственностью, полученной от их родителей, которая у них была скрыта из-за гетерозиготности рецессивных генов. Значительная часть этой отрицательной наследственности возникает заново в качестве мутаций в зародышевых клетках родителей. В некоторых случаях отбор вмешивается в распределение генов по разным популяциям людей, живущих в разных условиях среды. Все это показывает, что для понимания основ биологической природы человека генетика популяций и анализ деятельности отбора имеет огромное значение.
С точки зрения генетики деятельность естественного отбора в популяции приводит к изменениям в концентрациях аллелей. Так, например, мы имеем распределение генотипов в популяции по формуле Гарди — Вейнберга: р2АА+2pqAa+q2aa. Отбор направлен против рецессивных гомозигот аа. Так, если особи АА и Аа оставляют потомство без всякой дискриминации, то их влияние на следующие поколения условно может быть представлено цифрой 100 для каждого класса. Однако рецессивы аа оставляют 99 потомков в сравнении со 100 потомками от особей с генотипами АА и Аа. В результате в каждом последующем поколении концентрация аллеля А будет увеличиваться, а концентрация аллеля а уменьшаться. Таким образом, отборная ценность генотипов АА и Аа равна 1,00, а генотипов аа — 0,99. Очевидно, что коэффициент отрицательной селекции (S) против генотипа аа составляет величину, равную 0,01. Для генотипов АА и Аа коэффициент отрицательной селекции S = 0. В том случае, когда рецессивный генотип является летальным, вызывая смерть на разных стадиях до половозрелости, или вызывает полную стерильность, коэффициент селекции S=1. Адаптивная ценность (f) такого генотипа равна 0 (1—Ss = 0).
В том случае, когда адаптивная ценность особи равна нулю, вследствие чего она не имеет потомства, мы можем говорить об индивидуальной облигатной генетической смерти. Мёллер использует понятие о генетической смерти для описания судьбы аллеля в популяции, который под давлением отрицательного отбора выбрасывается из популяции. В этом случае можно говорить об аллельной генетической смерти.
Если бы судьба в популяциях для всех отрицательных аллелей была бы связана только с деятельностью естественного отбора и все аллели испытали аллельную генетическую смерть, популяции были бы свободными от вредных генов. Однако этого нет. Напротив, в популяциях скрывается, а частично и проявляется громадная наследственная изменчивость по вредным изменениям.
Что же противостоит аллельной генетической смерти? Ответ ясен, фактором, действие которого направлено против очищающего эффекта отрицательного отбора, является естественный мутационный процесс. В генном составе популяций устанавливается динамическое равновесие между давлением мутаций, которое увеличивает количество мутантного аллеля в популяциях, и давлением отрицательного отбора, которое уменьшает число таких аллелей.
Предположим, что мутантный доминантный аллель возникает за поколение с какой-то частотой и, а отрицательная селекция уменьшает его количество со скоростью S. В этом случае равновесие концентрации, устанавливающееся на базе соотношения мутаций и отбора, будет равно u/s. Если полностью проявляющийся доминантный аллель является летальным или полностью стерильным, не оставляя потомства (S=1), количество людей, обладающих таким заболеванием, будет равно количеству в каждом данном поколении вновь появляющихся мутаций (q=u). Примером такого рода доминантных заболеваний со свойствами облигатной индивидуальной генетической смерти могут служить описанные выше доминантные заболевания, такие, как ретинобластома, в значительной мере хондродистрофическая карликовость и др.
Несколько другую картину имеем для вредных рецессивных аллелей. В этом случае равновесие концентрации (1—q) устанавливается на уровне (1—q) = √u/s. Для рецессивных аллелей, которые в гомозиготном состоянии вызывают индивидуальную облигатную генетическую смерть (S=1), их концентрация равна √u. Вполне понятно, что уровень равновесия концентраций вредных рецессивов гораздо выше уровня концентрации доминантов. Значит, отягощение популяций вредными мутациями должно быть больше по рецессивным аллелям.
Вполне понятны различия в действии отбора, с одной стороны, против доминантных, а с другой — против рецессивных мутаций. При появлении доминантных генов, которые определяют облигатную индивидуальную генетическую смерть, отбор за одно поколение очищает от них популяции. В каждом следующем поколении такие заболевания могут появиться только за счет возникновения новых мутаций.
Для анализа отбора против рецессивов остановимся на примере альбинизма у человека. Эта особенность отнюдь не вызывает облигатной генетической смерти, она подвергается умеренному отрицательному отбору. В Англии в среднем на 20 000 детей рождается один альбинос. Частота гомозигот по рецессивному аллелю альбинизма равна 0,00005. По формуле Гарди — Вейнберга концентрация рецессивного аллеля равна квадратному корню из числа гомозигот. Отсюда (1—р)2 = 0,00005, a 1—q= √00005=0,007. Таким образом, у населения Англии ген альбинизма имеет концентрацию около 0,7% (q), а его нормальный аллель около 99,3% (p=0,993). Количество гетерозигот у этого населения составляет 2pq, что равно 2 (0,007x0,993), или 0,0138, или 1,38%. Гетерозиготы (Аа) по рецессивному аллелю альбинизма встречаются в популяции в 276 раз чаще, чем гомозиготы (аа), проявляющие альбинизм (0,0138:0,00005=276). Как уже указывалась выше, относительное количество гетерозигот тем выше, чем меньше концентрация рецессивного аллеля, поскольку отрицательный отбор постепенно уменьшает концентрацию аллеля. Следовательно, по мере этого уменьшения дальнейшая работа отбора все больше затрудняется. Уменьшение концентрации рецессивного аллеля ограничивает поле приложения деятельности отбора, так как все большая и большая относительная часть рецессивных аллелей ускользает от отбора, скрываясь в гетерозиготах.
Представим исходную популяцию при концентрации рецессивного аллеля равной 0,5. Распределение генотипов в популяции будет 0,25АА+0,50Аа+0,25аа. В такой популяции начинает осуществляться облигатная индивидуальная генетическая смерть (коэффициент селекции S = 1). В таблице 20 показан ход уменьшения концентрации аллеля а в ряде последующих поколений при условии, что во всех этих поколениях величина S =1.
Мы видим, что уже в следующем поколении при S=1 концентрация рецессивного аллеля упала с 0,50% до 0,33, а количество гомозигот по рецессивному аллелю (аа) упало с 0,25 до 0,01. Это вполне очевидный успех отрицательного отбора. Однако после всего лишь одного поколения отбора уже начинает сказываться эффект диспропорции между количеством гетерозигот (Аа) и рецессивных гомозигот (аа), которое возникает от уменьшения концентрации рецессивного аллеля. Если в первом поколении количество гетерозигот (Аа) превосходит количество гомозигот в два раза, то во втором поколении после некоторого падения концентрации рецессивного аллеля количество гетерозигот уже в четыре раза превосходит число гомозиготных особей. После восьмого поколения отбора, при S=1, концентрация рецессивных аллелей упала до 0,1%, к этому времени количество гетерозигот (Аа) стало превышать количество гомозигот (аа) уже в 18 раз. На сотом поколении отбора, когда концентрация аллеля а упала до 0,01, количество гетерозигот стало превышать количество гомозиготных особей в 196 раз. При этом мы видим, что для уменьшения концентрации рецессивного аллеля вдвое, при q=0,50, потребовалось всего лишь два поколения отбора (Р — 0,50, F3 — 0,025). Однако то же уменьшение от q=0,020 (F50) до q=0,010 потребовало в этих условиях уже 50 поколений (F100).
Сравнительно быстрые успехи селекции против рецессивного аллеля, которые мы видели в таблице 20, обязаны облигатной индивидуальной генетической смерти всех носителей гомозиготного по рецессивному аллелю генотипа (аа), т. е. когда S=1. Однако особи, гомозиготные по рецессивному аллелю, не
обязательно целиком исключаются в качестве части родителей для следующего поколения. Величина коэффициента селекции в зависимости от степени вредности рецессивного аллеля может быть самой разнообразной.
В прямой зависимости от уменьшения величины коэффициента селекции (s) увеличивается количество поколений, нужное для одного и того же падения концентрации рецессивного аллеля. В таблице 21 эта обратная зависимость представлена в числах.
Мы видим, что четыре популяции при наличии в них исходного количества рецессивных гомозигот, равного 1%, очень сильно различаются по темпу изменения концентрации рецессивного аллеля при разных коэффициентах селекции.
Так, при S=1, для того чтобы количество рецессивных гомозигот уменьшалось от 1 до 0,25%, т. е. в 4 раза, необходим отбор в течение 10 поколений. Однако при S=0,50 такое же изменение концентрации рецессивного аллеля требует уже 20 поколений отбора. При S=0,10 за те же 20 поколений отбора количество рецессивных гомозигот падает только до 0,71, а при S=0,01 всего лишь до 0,97%.
Приведенные расчеты показывают, что естественный отбор, конечно, является активным фактором в биологии человека; именно его действие удерживает мутационные аллели, вызывающие отдельные наследственные болезни в популяциях человека на очень низком уровне. Только множество аллелей приводит к тому, что медицина встречается более чем с 1000 наследственных недугов. Вместе с тем приведенные расчеты показывают малую перспективность любой формы естественного отбора для человека. Мы видели, что на уровне малых концентраций мутационных аллелей, именно тех, которые свойственны аллелям наследственных заболеваний у человека, нужны гигантские количества поколений, чтобы хоть в сколько-нибудь заметной форме уменьшить их концентрацию. Эти количества поколений несоизмеримо больше всего количества поколений, которое прошло за историю человечества. Это показывает всю генетическую бессмысленность старых, евгенических предложений о стерилизации и других мерах борьбы за очищение популяций людей от обусловленных дефектов. Эти методы не могут изменить генетических основ биологии человека. Масса таких же аллелей скрывается в гетерозиготах; их количество неукоснительно поддерживается постоянно возникающими новыми мутациями. Усиление естественного отбора для человека в борьбе с наследственными заболеваниями бесперспективно. Если это так, каковы же пути активной помощи медицины в генетической профилактике против наследственных дефектов человека и есть ли пути к созданию таких методов? Ответ на этот вопрос потребует от нас еще некоторых сведений из области генетики популяций человека.
Отбор может действовать не только на доминантный (АА, Аа) и на рецессивный (аа) фенотипы в популяциях людей. Гетерозиготные люди (Аа) также могут выступать в качестве самостоятельного объекта действия отбора. При этом отбор может быть направлен или против гетерозигот, или в пользу гетерозигот. В обоих случаях возникают интересные и сложные процессы в генетике популяций.
Примером отбора гетерозигот является гибель эмбрионов вследствие эритробластоза. В этом случае плод является гетерозиготным по аллелям R и r, так как он появляется от брака резус-положительного отца (R) и резус-отрицательный матери (rr). Гибель каждого плода уносит с собой один аллель R и один аллель r. В популяциях аллели, в силу действия отбора или по случайным причинам, практически никогда не имеют равных концентраций в виде рA=0,5 и qa=0,5. Поэтому гибель гетерозигот сдвигает отношение концентраций аллеля еще в более выгодную сторону для того аллеля, который находится в популяции в большой концентрации. Каждая потеря по одной и той же доле аллелей из двух представленных в популяции разными концентрациями ведет к относительному росту концентрации исходного, более распространенного аллеля. Процесс заканчивается полным освобождением популяции от исходно менее распространенного аллеля.
Однако реально в популяциях человека этого освобождения от аллеля r не произошло. Что же противостоит этому процессу? Здесь возможно действие целого ряда причин. Во-первых, поддержка аллеля r в популяциях за счет мутаций (R→r); во-вторых, отбор в пользу аллеля r благодаря лучшей жизнеспособности гомозигот (rr); в-третьих, комплексное сохранение аллеля r в семьях, где часть детей гибнет от эритробластоза. Это имеет место в семьях, где отец гетерозиготен (Rr), а мать имеет генотип rr. Здесь все дети, гибнущие от эритробластоза, будут гетерозиготными. (Rr), а жизнеспособные дети будут гомозиготными по аллелю r (rr). В результате автоматически будет поддерживаться аллель r в популяциях. В-четвертых, наличие гена r в популяциях может быть обусловлено смешением популяций. Винер и Холден считают, что в свое время в доисторических популяциях человека произошла дифференцировка популяций по генам R и r, в результате чего возникли полиморфные расы: одни только с аллелем R, другие только с аллелем r. Затем в более позднее время началось движение популяций человека: они смешались, и возник полиморфизм по аллелям R и r. Некоторые расчеты дают основание думать, что при исходном смешении имелось несколько большее число людей с аллелем R и меньше людей, имевших аллель r. Такое смешение произошло около 10 000 лет тому назад. В течение этих 10 000 лет, т. е. за время, в течение которого прошло 400 поколений, отбор был направлен против гетерозигот, что и привело к уменьшению исходной концентрации аллеля r. Эта концентрация упала до современных 14% у европейских народов.
Другой характер носит отбор в пользу гетерозигот. Пример такой деятельности отбора в популяции человека был обнаружен для гетерозигот по аллелю серповидноклеточности (HbS HbA). Этот аллель в гомозиготах (HbS HbS) является летальным, вызывая злокачественную анемию. Очень вероятно, что у гетерозигот HbA HbS эритроциты более устойчивы при заражении малярийным плазмодием в сравнении с эритроцитами нормальных гомозигот (НbА НbA). Этот отбор в пользу гетерозигот настойчиво поддерживает в популяциях летальный аллель HbS. Аллель HbS распространен в популяциях человека, обитающих в местах, где распространена тропическая малярия. Вместе с тем его концентрация варьирует по отдельным популяциям. Так среди африканских племен, а также в Южной Индии, в Грузии и в Италии найдены группы населения с высокими, средними и низкими концентрациями аллеля HbS. Эксперимент с заражением людей-добровольцев, среди которых одна группа имела генотип HbA HbA (гомозиготы по нормальному аллелю) и другая — генотип HbA HbS (гетерозиготы по летальному аллелю серповидноклеточности), показал большую устойчивость гетерозигот против протозойного паразита (Plasmodium falciparum) — возбудителя тропической малярии.
Вполне понятно, что если, как то мы видели выше, отбор против гетерозигот ведет к относительному падению концентрации исходного менее распространенного аллеля, то в случае отбора в пользу гетерозигот мы имеем другую картину. Простейшим случаем является модель балансированных леталей, когда обе гомозиготы — АА и аа — летальны, а выживают только гетерозиготы Аа. В этом случае перед нами будет стабильная популяция, в которой оба аллеля будут сохранять одинаковую концентрацию (qa=0,5, рА=0,5). Тот же результат был бы получен, если бы отбор действовал против нелетальных гомозигот обоих типов (АА и аа), но с одинаковой эффективностью.
Во всех случаях отбора в пользу гетерозигот популяция стремится к установлению некоторых устойчивых соотношений в концентрациях доминантного и рецессивного аллелей. Уровень этого соотношения определяется соотносительными коэффициентами селекции против каждого из гомозигот. Эти устойчивые соотношения аллелей устанавливаются в популяции при любом исходном строении популяций (табл. 22).
Мы видим, что популяция 1, имевшая исходные концентрации аллелей в виде pA=0,5 и qa = 0,5 при S=0,5 на оба типа гомозигот (АА и аа), не меняет своей генотипической структуры в следующем поколении.
Однако в популяции 2, при наличии других концентраций аллелей, отбор в пользу гетерозигот сдвигает исходные концентрации. Уже в первом поколении после отбора обе концентрации разных аллелей начинают сдвигаться в направлении величины, равной 0,5 (0,4—0,433; 0,6—0,567).
Однако точка равновесия популяций в виде 0,5 при отборе направленных против обоих типов гомозигот (АА и аа) характеризует только те случаи, когда коэффициент селекции равен в обоих случаях. Если же коэффициент селекции будет равным для двух гомозигот, то точка равновесия популяции сдвигается в сторону того аллеля, коэффициент селекции которого меньше. Например, примем, что в малярийной местности приспособление гетерозигот — Hb1SHb1A равно единице, приспособление гомозигот по нормальному аллелю 0,8 и, наконец, приспособление гомозигот Hb1SHb1S равно 0,1. В такой популяции устойчивому равновесию будет соответствовать следующая концентрация аллелей. Для аллеля Hb1S концентрация будет равна 0,18, а для аллеля НbА =0,82.
Таким образом, имеется много доказательств, что особенности распределения мутационных аллелей в популяции человека определяются действием отбора. Это в первую очередь касается генов, приводящих к индивидуальной облигатной генетической смерти, а также генов полулетального характера. Во всех этих случаях в популяциях человека устанавливается равновесие на основе соотношения давления мутаций и давления отбора.
Однако наследственная изменчивость в популяциях человека далеко не одинакова по наличию аллелей, определяющих появление тяжелых dрожденных заболеваний у человека. Тысячи разнообразных особенностей человеческого организма подвергаются наследственной изменчивости. В популяциях человека мы встречаемся с картиной разнообразнейшего генетического полиморфизма. Концентрация аллелей тех генов, которые вызывают признаки, практически, казалось бы, совершенно не подвергающиеся отбору, представлены в популяциях самыми различными величинами.
Встает вопрос: какие факторы вызывают и регулируют генетический полиморфизм человека? В какой мере эти факторы специфичны и не является ли отбор регулятором концентрации аллелей в популяциях?
—Источник—
Дубинин, Н.П. Горизонты генетики/ Н.П. Дубинин. – М.: Просвещение, 1970.- 560 с.
Предыдущая глава ::: К содержанию ::: Следующая глава
