big-archive.ru

Большой информационный архив

                       

Мутации хромосом и врожденные заболевания

Система хромосом в клеточном ядре представляет собой итог длительной эволюции, она заключает в себе сложный управляющий аппарат клетки, руководящий спецификой обмена веществ. При смене поколений устойчивость этой системы обеспечивается мейозом и оплодотворением. При индивидуальном развитии хромосомы благодаря авторепродукции и механизму митоза устойчиво передаются миллиардам соматических клеток. Вполне понятно, что в случае количественных или качественных нарушений в хромосомном аппарате человека возникают многообразные уклонения от нормального развития.

Качественное и количественное нарушения генотипических свойств человека связаны с появлением генных мутаций. Эти изменения в молекулярной структуре ДНК касаются столь малого участка хромосом, что они не видны под микроскопом. Любой новый мутантный ген путем авторепродукции хромосом

Кариотип больного синдромом Дауна

передается всем последующим поколениям. Эти генные мутации могут резко нарушать развитие и вызывают врожденные болезни. Только в одной Х-хромосоме в настоящее время известно более 70 локусов, в которых проявляются генные мутации, каждая из которых вызывает специфическое наследственное заболевание.

Очень важное значение для наследственных заболеваний у человека имеют количественные нарушения в составе ядра. В наборе хромосом появляются дополнительные хромосомы или теряются отдельные хромосомы, в результате нарушается исторически созданная целостная система генетической информации и возникают количественные и качественные нарушения развития особи.

Классическими исследованиями на дрозофиле, дурмане и на других объектах давно показано, что наиболее распространенным типом таких изменений является анеуплоидия, т. е. добавления или потери отдельных хромосом из набора, или полиплоидия, т. е. кратное увеличение набора хромосом. Показано, что все эти изменения в числе хромосом ведут к изменению в развитии особи.

Анеуплоидия у человека может касаться любой из его 23 пар хромосом. Возможно возникновение 23 типов зигот с 47 и такого же числа типов зигот с 45 хромосомами. Каждый из них в силу специфического изменения генного баланса должен иметь специфически нарушенное развитие. Возможно, что во многих случаях это нарушение столь сильно, что эмбрионы погибают. Последние годы явились свидетелями исключительных успехов в цитогенетике человека, показавших существование целого ряда типов хромосомных мутаций, являющихся причиной серьезных врожденных заболеваний, причина появления которых до этих пор была совершенно непонятной.

Кариотип женщины с системой половых хромосом ХХХХ

Кариотип мужчины с системой половых хромосом XYY

Первым примером роли трисомии по определенной паре хромосом при вызывании тяжелого врожденного недуга явилось описание хромосомного набора у людей, больных синдромом Дауна. Люди с болезнью Дауна страдают физическими аномалиями в строении лица, век, языка и других частей тела и тяжелой врожденной идиотией. Болезнь Дауна не редка. Она встречается во многих местах и составляет 0,15% от всех рождений.

Лежен, Тюрпен и Гаутнер во Франции сделали неожиданное открытие. Культивируя фибробласты и клетки костного мозга больных болезнью Дауна, они установили, что эти клетки, в отличие от нормальных, имели по 47 хромосом (рис. 145). Оказалось, что лишней была 21-я хромосома. Именно эта маленькая акроцентрическая хромосома оказалась представленной в наборе больных болезнью Дауна в тройном числе.

Целый ряд хромосомных нарушений установлен для половых хромосом у человека.

Установлено (рис. 146) появление особей даже с четырьмя Х-хромосомами (ХХХХ). При появлении синдрома сверх-Клайнфельтера найдены аберранты-мужчины строения XXXY и даже XXXXY. Так, у аберрантов XXXXY дополнительно возникают аномалии скелета, резкое недоразвитие семенников, идиотия. Вместе с тем в этих случаях ярко проявляется особая роль Х-хромосомы для определения мужского типа развития. Были описаны также мужчины с наличием лишней Y-хромосомы — XYY (рис. 147).

Исследование нарушений по количеству половых хромосом во многом было облегчено сделанным М. Барром и его сотрудниками

Спирализованная инактивированная Х-хромосома образует под оболочкой ядра компактное тело полового хроматина

Открытием так называемого полового хроматина. Было показано, что 65-75% интерфазных ядер у особей женского пола среди млекопитающих и у человека непосредственно под оболочкой яйца содержат компактные хроматиновые тельца, получавшие название полового хроматина (рис. 148). Анализ природы полового хроматина показал, что он появляется под оболочкой ядра в одиночном или большем числе, причём количество хроматиновых телец равно количеству Х-хромосом минус одна. Поэтому у мужчин, имеющих одну Х-хромосому, как правило, в интерфазных ядрах хроматиновых телец нет. У женщин при наличии двух Х-хромосом появляется одно хроматиновое тельце, у особей ХХХ два хроматиновых тельца и т. д. само исследование полового хроматина чрезвычайно просто и эффективно; оно производится на мазках в интерфазных ядрах клеток, взятых из соскобов слизистой полости рта. Это позволяет очень быстро обнаружить нарушения в составе половых хромосом у пациентов, ибо каждый тип нарушения нормального количества половых (XY) хромосом сопровождается появлением соответствующего количества хроматиновых телец.

Сейчас предприняты попытки массового обследования населения по методике полового хроматина с целью широкого анализа, в какой мере аномалии по половым хромосомам распространены у людей.

При созревании зародышевых клеток в процессе мейоза нерасхождение может коснуться любой пары хромосом, в том числе любой из 22 пар аутосом. В результате этих нарушений в спермии или яйцеклетке человека вместо нормального гаплоидного набора хромосом содержится одна лишняя или, наоборот, отсутствует одна из хромосом какой-либо пары. После оплодотворения такой гаметы другой, нормальной гаметой развиваются особи, в клетках тела которых будет или лишняя аутосома, или нехватка аутосомы.

В 1959 году была обнаружена первая хромосомная болезнь – синдром Дауна, которая была описана нами выше. В настоящее время установлен целый ряд хромосомных болезней, вызванных нарушением количества аутосом. В ряде случаев дефекты в развитии особи, вызванные трисомией, достигают очень резкого  выражения. Так, например:

а) трисомия по одной из хромосом в группе 13—15 вызывает тяжелую задержку умственного развития, судороги, глухоту, волчью пасть, дефекты зрения, уродства ступней, гематомы;

б) трисомия по 17-й хромосоме вызывает «треугольный» рот у новорожденных, отсутствие шеи, дефекты ушей, дефекты сердца;

в) трисомия по 18-й хромосоме вызывает недоразвитие скелетной мускулатуры, челюстей, дегенерации ушей, неправильное положение указательного пальца, дефекты стопы;

г) трисомия по 21-й хромосоме — клиническую идиотию (синдром Дауна);

д) трисомия по 22-й хромосоме — случаи шизофрении. Для болезни Дауна показано, что вероятность ее появления растет с возрастом матери. Так, в возрасте матери до 30 лет вероятность нерасхождения хромосомы 21-й пары и вследствие этого рождение ребенка с болезнью Дауна составляет около 0,05%; в возрасте 30—35 лет — около 0,33%; в возрасте 40— 44 лет — более 1 % и затем более резко увеличивается (до 12,5%) в возрасте 45—47 лет. Такая же тенденция роста нерасхождений хромосом при старении матери обнаружена и для других пар аутосом.

Трисомия по целому ряду аутосом ведет к очень тяжелым последствиям. По-видимому, частота появления трисомиков по всем парам аутосом достаточно велика. Однако в большинстве случаев эти трисомики ведут к таким нарушениям развития, что плод гибнет. Такова причина многих ранних спонтанных абортов и случаев мертворождаемости.

Особым классом хромосомных мутаций являются структурные перестройки хромосом. В одном случае появление болезни Дауна оказалось связанным с транслокацией всего тела 21-й хромосомы на одну из аутосом. У больного было 46 хромосом, а не 47, как обычно бывает при синдроме Дауна. Однако фактически их было 47, так как все тело 21-й хромосомы было перенесено на другую хромосому.

Впервые зависимость определенного заболевания от транслокации была описана во Франции. Больной полидиспондилией (физическая и умственная отсталость, сложные дефекты позвоночника) имел вместо нормальных 46 хромосом 45. Однако отсутствие в этом случае одной из маленьких акроцентрических хромосом (22-й хромосомы) было не простым случаем потери. Оказалось, что почти все тело этой акроцентрической хромосомы было транслоцировано на плечо одной из крупных акроцентрических аутосом (13-й хромосомы). Больной имел транслокацию между 13-й и 22-й хромосомами.

Это один из случаев частого появления транслокации в группе акроцентриков (13, 14, 15, 21, 22-й пары хромосом), что обусловлено их связью с ядрышком, где они ассоциируют друг с другом.

Мальчик, больной синдромом Дауна и лейкемией

Среди структурных мутаций у человека обнаружены делеции, т. е. потери отдельных участков хромосом. Первый случай делеции был установлен в Англии у женщины, имеющей целый ряд дефектов в развитии пола и в умственном развитии. Оказалось, что у нее в одной из Х-хромосом потеряно 2/3 ее вещества.

В развитии учения о хромосомных основах наследственных заболеваний большую роль сыграло открытие делеции в 21-й хромосоме, сделанное цитогенетиками в Филадельфии. Было обнаружено, что заболевание хронической миелоидной лейкемией у человека связано с весьма специфическим повреждением в хромосомном наборе белых клеток крови. Это изменение состоит в том, что в одной 21-й хромосоме было потеряно до 1/3 ее вещества. Такая поврежденная 21-я хромосома стала называться филадельфской хромосомой (символ Ph). В этом случае злокачественный рост крови оказался связанным с определенным структурным изменением в определенной хромосоме.

В ряде случаев комплексные изменения в структуре ядра человека ведут к появлению комплексных наследственных дефектов. В этом отношении большой интерес имеет случай анализа на хромосомном уровне появления у больного мальчика синдрома Дауна и лейкемии (рис. 149). Установлено, что среди больных синдромом Дауна лейкемия возникает в 15 раз чаще, чем у людей без этого синдрома. Рядом исследователей было показано, что в отдельности синдром Дауна связан с наличием лишней (21-й) хромосомы. В изученном примере совместного наличия синдрома Дауна и лейкемии хромосомная ситуация оказалась новой и очень интересной.

Анализ родословной большой семьи, у ряда членов которой было изучено строение клеточных ядер (рис. 150), показывает, что мальчик, больной лейкемией и к тому же имевший синдром Дауна, обладал комплексной хромосомной перестройкой (рис. 150, III, 20). Ядра клеток этого мальчика содержали 46 хромосом, т. е. обладали, казалось бы, нормальным строением. Однако детальный цитологический анализ показал, что в ядрах больного одна хромосома из группы 13—15 (рис. 151) оказалась связанной транслокацией с одной из акроцентрических хромосом (из группы пар 21—22 или с Y-хромосомой). Кроме того, одна из данных акроцентрических хромосом имеет удлиненное короткое плечо. Поэтому кариотип больного имеет транслокацию

Генеалогия семьи мальчика, больного лейкемией и болезнью Дауна

между двумя хромосомами и дупликацию части одной из хромосом. Мы видим (рис. 150, III, 17, 18, 21), что среди трех братьев больного два имеют в кариотипе транслокацию, причем один из них (рис. 150, III, 17) имеет только транслокацию, а другой — транслокацию и малый центрический фрагмент (рис. 150, III, 21). И тот и другой были нормальными, здоровыми людьми. Сестра, обладавшая нормальным кариотипом (рис. 150, III, 19), была вполне здоровой. Отец этих детей обладал нормальным строением хромосом (рис. 150, II, 4). Мать этой семьи (рис. 150, II, 5) имела транслокацию и маленький центрический фрагмент. Она проявляла несколько малых, но отчетливых ненормальностей (не ходила до пяти лет, имела очень маленький рост и т. д.). В двух случаях у членов этой семьи среди клеток, имеющих нормальный кариотип, были обнаружены хромосомные изменения. Так, у дяди больного мальчика (рис. 150, II, 2), имевшего нормальный набор хромосом, в одной из клеток найдена отчетливая картина транслокации между хромосомами внутри группы 7—12. Перед нами замечательный пример высокой хромосомной изменчивости внутри отдельной семьи. В некоторых случаях наличие хромосомной перестройки не отражается на здоровье ее носителя (рис. 150, III, 17, 21), в других случаях оказывается известное вредное влияние нарушенного кариотипа (рис. 150, II, 5). Наконец, при специфическом изменении в структуре хромосом в виде сочетания транслокации с дупликацией по части одной из хромосом возникает специфическое двойное заболевание в виде синдрома Дауна и лейкемии. В настоящее время известно, что синдром Дауна возникает при разных изменениях хромосом, при которых, однако, во всех случаях вовлекается, по-видимому,

Кариотип мальчика, больного лейкемией и болезнью Дауна

одна и та же хромосома, а именно хромосома пары 21. Выше было показано, что трисомия по этой хромосоме ведет к развитию синдрома. Имеются факты, показывающие, что тот же синдром развивается у людей, у которых эта же хромосома 21 вступила в транслокацию с какой-либо другой хромосомой. В описанном выше случае наличие одной транслокации не вело к синдрому Дауна. Сочетание транслокации с дупликацией части одной из хромосом вызвало одновременно синдром Дауна и лейкемию.

Описанные материалы показывают значение нарушений хромосомных структур в ядрах клеток человека для появления некоторых тяжелых заболеваний. Эти открытия привели к бурному развитию новой области медицинской генетики, а именно цитогенетики наследственных болезней человека и цитогенетики рака.

 

Предыдущая глава ::: К содержанию ::: Следующая глава

 

                       

  Рейтинг@Mail.ru    

Внимание! При копировании материалов ссылка на авторов книги обязательна.