big-archive.ru

Большой информационный архив

                       

Характер и типы повреждений ДНК различными мутагенами

Повреждения молекул ДНК, которые могут проявляться в виде мутаций, классифицируются следующим образом:

1) разрывы углеводно-фосфатного, остова молекул;

2) вставки отдельных нуклеотидов;

3) выпадения отдельных нуклеотидов;

4) химические изменения отдельных нуклеотидов;

5) замен» отдельных нуклеотидов;

6) образование сшивок азотистых оснований в пределах одной нити ДНК;

7) образование сшивок азотистых оснований между разными нитями ДНК;

8) образование сшивок между ДНК и белками.

Разрывы углеводно-фосфатного остова молекул ДНК приводят к различным перестройкам хромосом, которые рассматриваются в другом разделе настоящего справочника.

Вставки или выпадения отдельных нуклеотидов выражаются в том что транскрибируемая с такого участка мРНК оказывается измененной. Однако, если изменение произошло в промоторно-операторной области, то транскрипция будет изменена: она может не происходить вовсе, быть замедленной или ускоренной, может утратить способность к регуляции и т. д. Такие изменения могут привести к появлению терминирующего кодона в необычном месте, что отразится на размере и, конечно, качестве синтезированной, мРНК. Если изменение не затронуло область, способную влиять на транскрипцию, и транскрипция прошла нормально, то результат изменения может проявиться в качестве продукта трансляции. Все будет зависеть от того, в какой по значимости области произошло изменение.

Однако может случиться так, что одновременно с выпадением одного из нуклёотидов в близлежащей области произойдет вставка другого нуклеотида. В этом случае второе изменение как бы исправляет результат первого. Одна мутация исправляет другую. Такие мутации получили название супрессорных. Ввиду того, что генетический код триплетен, очевидно, что выпадение или вставка трех нуклёотидов подряд, если такие изменения не затрагивают существенно важную для функции область, не окажут большого влияния на протекание транскрипции, трансляции и последующее функционирование белкового продукта.

Химические изменения или замены отдельных нуклёотидов в молекулах ДНК проявляются в виде генных мутаций либо сразу же, либо после акта очередной репликации ДНК, вследствие включения во вновь синтезированную цепь ДНК нуклеотида с модифицированным (измененным) азотистым основанием. При этом возможны два типа замен: пурин заменяется на пурин, а пиримидин — на пиримидин или же пурин заменяется на пиримидин, а пиримидин на пурин. Первый тип замен называют транзициями, второй - трансверсиями. Как правило, замены типа транзиций или трансверсий приводят к появлению двух типов мутаций: нонсенс (бессмысленных) или миссенс (с искаженным смыслом) мутаций. При мнссенс-мутации в процессе трансляции в определенную позицию помпептидной цепи включается другая аминокислота. При нонсенс-мутации кодон заменяется таким, который не определяет включение ни одной из аминокислот. Следовательно, значащий кодон превращается в незначащий, терминирующий. Естественно, важность такого рода мутаций тем больше, чем в более существенной области она произошла. Как правило, нонсенс-мутации очень сильно отражаются на структуре и функциональной активности соответствующих белков, вплоть, до полной утраты .ими активности и летального для клетки исхода. Если же считываемый оперон состоит из нескольких структурных генов, а нонсенс-мутация произошла в первом из них, то она существенно понижает синтетическую активность всех последующих генов оперона. Такие мутации называют полярными. Например, у гистидинового оперона сальмонеллы, состоящего из семи структурных генов, нонсенс-мутации в четырех из них не только инактивировали сами гены, но и в 2—10 раз снижали синтетическую активность генов, транскрибировавшихся после мутировавших.

Не все мутагенные факторы, вызывают однотипные изменения в молекулах ДНК. Одни из них приводят к замене оснований, другие — к сдвигу порядка считывания ко донов, третьи — более эффективно разрывают углеводно-фосфатный остов в молекулах ДНК и т. д.

Наиболее полно молекулярные механизмы мутагенного действия выяснены для аномальных нуклёотидов и азотистой кислоты. Мутагенное действие аномальных оснований появляется в замене одной пары нуклёотидов на другую. Это возможно по следующим причинам. Каждое азотистое основание может находиться в одной из двух возможных для него таутомерных форм: в одном случае кетонной или энольной, в другом — аминной или иминной. Так, аденин и гуанин чаще находятся в амино-форме, а цитозин с тимином — в кето-форме. Довольно редко имеет место спонтанный переход одной формы основания в другую. При этом переход адениад из амино- в имино-форму влечет за собой изменения спаривания этого основания. В новой форме аденин спаривается не с тимином, а с гуанином. В следующем акте репликации гуанин; как положено, образует пару с цитозином. В итоге в определенном месте ДНК пара А—Т будет заменена на пару Г—Ц. Такие замены возможны спонтанно и. с другими основаниями, что является одной из причин спонтанных мутаций. Аномальные основания с большей частотой претерпевают таутомервые превращения и поэтому частота мутаций при внесении их в клетки возрастает. На примере 5-бромдезокси-уридина (5БДУ) это выглядит следующим образом. Нормально 5БДУ находится в кето-форме и спаривается с аденином. Однако если во время репликации произойдет таутомерный переход 5БДУ в энольную форму, он потеряет способность к образованию комплементарной пары с аденином и образует такую пару с гуанином. Что произойдет дальше, уже понятно.

Азотистая кислота не является азотистым основанием. Но она способна реагировать с азотистыми основаниями, вызывая дезаминирование последних. При этом аденин превращается в аномальное основание гипоксантин, а цитозин — в урацил. Гипоксантин спаривается с цитозином, вследствие чего происходит замена пары А—Т на Г—Ц, а урацил, как известно, спаривается с аденином, вследствие чего произойдет замена пары Г— Ц на А—Т.

Алкилирующие агенты, как уже указывалось, обладают способностью передавать азотистым основаниям имеющуюся у них метильную или этильную группу. В результате возникают модифицированные основания с измененной способностью к образованию водородных связей, что обусловливает уже описанные эффекты. Но алкилирующие агенты обладают и другим механизмом мутагенного действия. Они способны разрывать связь гуанина и аденина с дезоксирибозой, что приводив к выпадению основания. На место выпавшего основания может по ошибке включиться другое и вызвать мутацию. Кроме того, алкилирующие агенты способны разрывать углеводно-фосфатный остов ДНК» что вызывает различные перестройки хромосом.

 

Предыдущая глава ::: К содержанию ::: Следующая глава

 

                       

  Рейтинг@Mail.ru    

Внимание! При копировании материалов ссылка на авторов книги обязательна.